細(xì)胞が若返るオートファジー機(jī)能 活性化で「老い」を抑制 食事、睡眠、運(yùn)動(dòng)の改善が有効

通過激活細(xì)胞返老還童的自我吞噬功能來抑制“老化”，有效改善飲食、睡眠和運(yùn)動(dòng)


■日々、細(xì)胞をメンテナンスする調(diào)整役の「オートファジー」機(jī)能
老化すると顔にシワが刻まれ、體力もなくなってくる。これは一種の「経年劣化」で、年を取れば誰もがそうなる、と捉える人が多いだろう。しかし、「生物という目で広く見ると、死なないベニクラゲや年を取らずにあるとき突然死ぬハダカデバネズミなど、いろいろな種がいます。では、なぜ人間は老化し死ぬのか。そのスイッチの在処（ありか）がわかれば解除することもできる、というのが私の考え」と話すのは、大阪大學(xué)大學(xué)院生命機(jī)能研究科?醫(yī)學(xué)系研究科の吉森保?栄譽(yù)教授だ。

■日常維護(hù)細(xì)胞的調(diào)整角色的“自我吞噬”功能
老化后臉上會(huì)刻上皺紋，體力也會(huì)消失。這是一種“經(jīng)年劣化”，很多人都認(rèn)為上了年紀(jì)誰都會(huì)變成這樣。但是，“從生物的角度來看，有不會(huì)死的海蜇和也有會(huì)突然死去的哈達(dá)卡德巴老鼠等各種各樣的物種。那么，為什么人類會(huì)老化死亡呢？我認(rèn)為只要知道這個(gè)開關(guān)的所在，就可以解除?！贝筅娲髮W(xué)大學(xué)院生命機(jī)能研究科?醫(yī)學(xué)系研究科的吉森保?榮譽(yù)教授說道。


吉森栄譽(yù)教授の研究対象は「オートファジー」?！弗`ト」とはギリシャ語で「自分」、「ファジー」は「食べる」で、細(xì)胞が自らの成分を分解する「自食作用」のことを言う。大隅良典東京工業(yè)大學(xué)栄譽(yù)教授がオートファジーをつかさどる設(shè)計(jì)図となる遺伝子を酵母から発見した功績により、2016年にノーベル生理學(xué)?醫(yī)學(xué)賞を受賞。ともに研究に攜わってきた吉森栄譽(yù)教授は現(xiàn)在、動(dòng)物やヒトでの応用も踏まえて研究を進(jìn)めている。
オートファジーとは「細(xì)胞の內(nèi)側(cè)で日々営まれている回収と分解、リサイクルの仕組みのこと」（吉森栄譽(yù)教授）?！父綦x膜」がゲームのパックマンのように細(xì)胞の中にある物質(zhì)を包み込み、球體の「オートファゴソーム」になると、消化酵素を備える「リソソーム」という器官と混じり合い、「オートリソソーム」に。オートリソソームの中ではたんぱく質(zhì)などが分解され、再利用される
「私たちは1日に70gほどのたんぱく質(zhì)を食事からとっているが、それ以外にこのオートファジーのみで1日に240g、ステーキ1枚ぐらいのたんぱく質(zhì)を作りだしている」（吉森栄譽(yù)教授）。オートファジーが作り替えるのは「1日あたり細(xì)胞の中身の1～2％ほど」（吉森栄譽(yù)教授）だが、これが約37兆個(gè)ある全身の細(xì)胞すべてで行われる。
細(xì)胞の內(nèi)側(cè)で日々こまめに行われているお掃除＝オートファジー機(jī)能

吉森榮譽(yù)教授的研究對(duì)象是“自我吞噬”。這是指細(xì)胞分解自己成分的“自食作用”。大隅良典東京工業(yè)大學(xué)榮譽(yù)教授從酵母中發(fā)現(xiàn)了掌管自動(dòng)模糊的設(shè)計(jì)圖——遺傳因子，2016年獲得諾貝爾生理學(xué)·醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
所謂自我吞噬是指“每天在細(xì)胞內(nèi)部都在進(jìn)行回收和分解以及再利用”（吉森榮譽(yù)教授）?！案綦x膜”像打包員一樣將細(xì)胞中的物質(zhì)包裹起來，變成球體“Autofagosom”，這會(huì)和具備消化酶的器官混合，變成一個(gè)“自動(dòng)清理場”。在自動(dòng)清理場中，蛋白質(zhì)等被分解，再利用
吉森榮譽(yù)教授說：“我們每天從飲食中攝取70g左右的蛋白質(zhì)，除此之外，每天靠這個(gè)清理場就可以生成240g、一塊牛排左右的蛋白質(zhì)。”。雖然只占“每天細(xì)胞中的1~2%左右”（吉森榮譽(yù)教授），但這是由全身大約37兆個(gè)細(xì)胞進(jìn)行的工作。
所以自我吞噬功能就是每天都在細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行的細(xì)致清掃
而其對(duì)身體的作用大致分為以下3種。

1 飢餓狀態(tài)のときに栄養(yǎng)を作り出す
飢餓狀態(tài)になったときに、細(xì)胞の中身を分解して栄養(yǎng)源にする。ぼぼ飢餓に近い狀態(tài)で生まれてくる出生時(shí)のマウス體內(nèi)では活発にオートファジーが起こっていることから人間でも同様だと推定される。

1在饑餓狀態(tài)下創(chuàng)造營養(yǎng)
在饑餓狀態(tài)下，將細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)容分解成營養(yǎng)源。由于在接近饑餓狀態(tài)下出生的老鼠體內(nèi)會(huì)頻繁地發(fā)生自我吞噬現(xiàn)象，所以推斷人類也會(huì)這樣。

2 細(xì)胞內(nèi)の新陳代謝を行う
日々、細(xì)胞の內(nèi)側(cè)で分解と合成を繰り返す?！干伽筏氦?、中身を壊しては新たなものを作るという働きは、車の部品を毎日少しずつ新品に交換することと同じ。オートファジーが続く限り、細(xì)胞は數(shù)十日単位で新車の狀態(tài)に生まれ変わる」（吉森栄譽(yù)教授）。
オートファジーの仕組みは全身に約37兆個(gè)ある細(xì)胞すべてで起こっているが、特に重要なのが神経細(xì)胞や心臓の心筋細(xì)胞での働きだという?！肝袱淠cの表皮細(xì)胞は1日、赤血球は3～4カ月のサイクルで細(xì)胞が入れ替わるが、神経細(xì)胞や心筋細(xì)胞はほぼ一生入れ替わらないまま。だから、これらの細(xì)胞でオートファジーが正常に働かないと病気になりやすくなる。実際にオートファジーが働かない狀態(tài)にしたマウスでは脳の神経細(xì)胞に問題が生じ認(rèn)知癥のような癥狀が出たり、心不全になったりすることがわかった」（吉森栄譽(yù)教授）。

2進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝
每天在細(xì)胞內(nèi)部反復(fù)分解和合成。
一點(diǎn)點(diǎn)地破壞內(nèi)在，然后制作新的東西，這和每天一點(diǎn)點(diǎn)地更換新的汽車零件是一樣的。只要自我吞噬還在繼續(xù)，細(xì)胞就會(huì)以數(shù)十天為單位重新變成新車的狀態(tài)。
自我吞噬的組織在全身約37兆個(gè)細(xì)胞都在發(fā)生，特別重要的是神經(jīng)細(xì)胞和心臟的心肌細(xì)胞?！拔负湍c的表皮細(xì)胞1天內(nèi)，紅血球3～4個(gè)月的周期內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞交替，但是神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞幾乎一輩子都不會(huì)換新。所以，如果這些細(xì)胞不能正常工作的話，很容易生病。實(shí)際上，老鼠的腦神經(jīng)細(xì)胞沒有自我吞噬功能，所以很容易存在問題。


3 體にとって有害な物質(zhì)を狙い撃ちして除去する
オートファジーは細(xì)胞內(nèi)にあるものをなんでもパクパク取り込んで分解する仕組みだと考えられてきたが、吉森栄譽(yù)教授はオートファジーには體に有害になるものを見分け、狙い撃ちして取り込む働きがあることを世界で初めて発見した［1］（寫真）。つまり、病原體を攻撃する「自然免疫」のような役割もオートファジーは果たしているのだ。
オートファジーが狙い撃ちするのは、病原體だけでなく、體內(nèi)で増えると問題を起こす塊狀態(tài)のたんぱく質(zhì)（アルツハイマー病やパーキンソン病の原因となる）、穴が開いたミトコンドリアなど（活性酸素が漏れ出す）?！府惓￥逝懦工伽猡韦坤堡四坑·膜?、それを見分けて排除するという非常によくできた仕組みがあることもわかってきた」

3 除去對(duì)身體有害的物質(zhì)
一般認(rèn)為自我吞噬是將細(xì)胞內(nèi)的所有東西都可以大口地吸收并分解的結(jié)構(gòu)，但是吉森榮譽(yù)教授在世界上第一次發(fā)現(xiàn)自我吞噬有著分辨對(duì)身體有害的東西，并精準(zhǔn)狙擊，將其吸收掉的作用。也就是說，像攻擊病原體的“自然免疫”一樣的作用。
自我吞噬狙擊的不僅僅是病原體，一些比如在體內(nèi)增加的話會(huì)引起問題的塊狀蛋白質(zhì)（阿爾茨海默病和帕金森病的原因），開了孔的線粒體等（活性氧泄漏）都會(huì)成為其目標(biāo)?！拔覀円裁靼琢?，只有異常的應(yīng)該排除的東西才有記號(hào)，這是一個(gè)有著能夠區(qū)分并排除他們的好功能?！?/b>


■60歳頃からオートファジーの働きは低下
その働きは加齢とともに低下すると考えられている?！缚证椁?、オートファジーは60代ぐらいを越えると急速にその働きが低下する。各種の動(dòng)物で加齢による低下が観察されているし、ヒトの免疫細(xì)胞などでも確認(rèn)されている。抗體産生の低下やがん、パーキンソン病などオートファジーと関連する病気の発癥率がこの年代で一気に増えることと関係があるかもしれない。まだ仮説の段階ではあるが、ある年齢に達(dá)してオートファジーが低下してしまうことが発がん率を高める大きな要因になっている可能性がある」（吉森栄譽(yù)教授）。
老化によってオートファジーの働きが低下する「スイッチ役」となるのは何か。吉森栄譽(yù)教授はオートファジーにブレーキをかけるたんぱく質(zhì)を発見した。そして、高脂肪食の摂取により脂肪肝になった肝臓ではルビコンが増えていることがわかった。人類の長い飢餓の歴史で、たまに食糧にありついたときに脂肪を肝臓に保持するため、オートファジーにブレーキをかける働きが作られたのでは、と吉森栄譽(yù)教授は推測する。
ではルビコンをなくしたらどうなるのか。ルビコンを肝臓で作れないマウスを遺伝子操作によって作ったところ、高脂肪食を與えてもオートファジーが低下せず脂肪肝にならなかった［2］。
さらに吉森栄譽(yù)教授は老化にも著目。老化とともに全身の臓器でルビコンが増える。そこで、ルビコンをなくした線蟲（ヒモ狀の動(dòng)物。老化?壽命の研究でよく用いられる）で実験をすると壽命が1.2倍伸び、2倍ほど活動(dòng)的になった［3］。
吉森栄譽(yù)教授は、「集団として生きるなかでヒトの體內(nèi)で老化のスイッチを押すという仕組みが作られたのなら、それは“仕組まれたことだから阻止できる可能性がある”と考えている」と言う。
老化のスピードをゆるめることが今後可能になっていくかもしれない。

■60歲左右開始，自我吞噬的功能低下
自我吞噬功能隨著年齡的增長而下降?！翱峙逻^了60多歲的話，其功效會(huì)急速下降。在各種動(dòng)物身上都觀察到，隨著年齡的增長這一功能會(huì)降低，人的免疫細(xì)胞也是一樣的。這或許也與抗體生產(chǎn)的降低、癌癥、帕金森病等疾病發(fā)病率在這個(gè)時(shí)期突然增加有關(guān)。雖然還處于假說的階段，但隨著年齡的增長自我吞噬的下降可能成為提高發(fā)病率的重要原因”。
那么是什么導(dǎo)致了老化后，自我吞噬的作用降低呢？吉森榮譽(yù)教授發(fā)現(xiàn)了抑制自我吞噬的蛋白質(zhì)。而且，在經(jīng)常攝取高脂肪食物而變成脂肪肝的肝臟中發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)非常多。吉森榮譽(yù)教授推測，在人類長期饑餓的歷史中，為了偶爾斷糧的時(shí)候能夠有營養(yǎng)物質(zhì)，就會(huì)把脂肪保存在肝臟里，于是對(duì)這種自我吞噬功能就會(huì)進(jìn)行抑制。
那么如果失去了這種蛋白質(zhì)的話會(huì)怎么樣呢。通過基因工程，制造了無法用肝臟產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的老鼠，研究發(fā)現(xiàn)，即使給它高脂肪食物，自我吞噬也不會(huì)降低，所以就不會(huì)形成脂肪肝。
吉森榮譽(yù)教授說：“如果這是一個(gè)人類發(fā)展過程中產(chǎn)生的一種預(yù)防饑餓的機(jī)制，那這就是被基因安排好的事情，所以是有可能阻止的。
這一研究今后可能可以減緩老化的速度。


■睡眠、運(yùn)動(dòng)、食事でオートファジーを維持
脂っこい食事をとることや、加齢によってオートファジーのブレーキ役となるルビコンは増えるようだ。
では、できるだけオートファジーの機(jī)能を落とさず維持するために、私たちが心がけられることはあるのだろうか。
「オートファジーが一気に低下するのは60代以降だと思われるが、これは平均値で、老化というものは個(gè)人差が非常に大きいことが知られている。その個(gè)人差を決めるのは環(huán)境要因が大きいと考えられる」（吉森栄譽(yù)教授）。
環(huán)境要因としてまず意識(shí)したいのが「睡眠」だ吉森栄譽(yù)教授は、「オートファジーは寢ている間に活発になるが、このとき満腹?fàn)顟B(tài)で血中にアミノ酸がたくさんあるとオートファジーが抑えられてしまう。夕食を食べてすぐ寢ることはオートファジーの活性化を妨げる可能性が高い。夕食は早めの時(shí)間に食べて寢るまでの時(shí)間をあけることを個(gè)人的にはお薦めしたい」という。

■通過睡眠、運(yùn)動(dòng)、飲食來維持自我吞噬
吃油膩的食物，隨著年齡的增長，這種抑制自我吞噬的蛋白質(zhì)就會(huì)增加。
那么，為了盡可能保持自我吞噬的功能，我們有什么需要注意的嗎。
吉森榮譽(yù)教授說：“一般認(rèn)為自我吞噬功能會(huì)一下子下降是在60歲以后，但這是平均值，老化的個(gè)體差異很大，決定個(gè)人差異的環(huán)境因素也很大。
作為環(huán)境因素，首先要意識(shí)到的是“睡眠”。在睡覺的時(shí)候這個(gè)功能會(huì)變得活躍，但是這時(shí)如果處于飽腹?fàn)顟B(tài)下，血液中含有很多氨基酸的話，就會(huì)抑制自我吞噬功能。吃完晚飯馬上睡的話，很有可能阻礙自我吞噬功能的活性化。我個(gè)人建議睡前不要吃晚飯”。